Терапевтичні вакцини
Серпень - місяць присвячений обізнаності про імунізацію. В онкології введення вакцини з метою формування активної імунної відповіді використовується не лише як спосіб попередження низки інфекційних захворювань, а й і як спосіб лікування злоякісних захворювань.
Терапевтичні протиракові вакцини (ТПВ) - один із видів імунотерапії раку, суть якого полягає у введенні вакцини пацієнтам з онкологічними захворюваннями з метою стимулювати ефективну протипухлинну імунну відповідь.
Перша спроба стимулювати імунну відповідь проти злоякісних клітин шляхом введення інактивованих Streptococcus pyogenes та Serratia marcescens (токсин Колі) у пацієнтів з саркомами була проведена понад сто років назад1. З роками інтерес до даного напрямку починав зростати, було розроблено не один вид вакцини з різними механізмами дії. В залежності від активного компонента та способу виготовлення виділяють три основні типи ТПВ – клітинні, векторні та молекулярні (пептидні, ДНК- та РНК-вакцини)2. Однак попри численні спроби щодо впровадження ТПВ в методи лікування злоякісних пухлин, досі схвалено лише три типи вакцин, клінічне застосування яких являється досить обмеженим.
Першою вакциною, яка була схвалена для застосування при злоякісних захворюваннях стала БЦЖ – вакцина для щеплення проти туберкульозу. В онкології БЦЖ використовується при ранніх стадіях (без інвазії в м’язовий шар) раку сечового міхура в якості локальної терапії після трансуретральної резекції пухлини. Механізми, завдяки яким дана вакцина проявляє свою протипухлинну ефективність, залишаються до кінця невідомим, однак дані досліджень свідчать на користь того, що даний ефект обумовлений, як прямою дією БЦЖ на злоякісні клітини, так і завдяки посиленій імунній відповіді організму. Основною метою застосування БЦЖ при ранніх стадіях раку сечового міхура є зниження частоти виникнення рецидиву або відтермінування прогресії захворювання3.
В 2010 році було схвалено Spileucel-T (комерційна назва – Провенж) для застосування при метастатичному кастраційно-резистентному раку передміхурової залози (КРРПЗ). Spileucel-T – це аутологічна клітинна вакцина, виготовлення та введення якої відбувається в три етапи – вилучення лейкоцитарного компоненту із клітинного складу крові пацієнта (лейкофорез), інкубація вилучених клітин з антиген-простат кислою фосфатазою та гранулоцитарно-маркофагальним колонієстимулюючим фактором (ГМ-КСФ) в лабораторних умовах та введення цих клітин назад в кров’яне русло пацієнта. Рішення про схвалення даної вакцини було прийнято по результатах 3 фази проспективного рандомізованого мультицентрового дослідження, згідно з якими з використанням Spileucel-T ризик смерті від КРРПЗ знижується на 22% (HR,0.78; 95% CI, 0.61 до 0.98; P=0.03), середній рівень виживаності становив 25.8 та 21.7 місяців в групі тих хто отримував вакцину та в контрольній групі, відповідно4. Наразі Spileucel-T рекомендується застосовувати в якості початкової терапії, коли функціонування імунної системи відносно задовільне, у пацієнтів із метастатичним КРРПЗ при безсимптомному/мінімально симптомному перебігу, при відсутності метастазів в печінку, при очікуваній тривалості життя пацієнта понад 6 місяців та ECOG статусі 0-1. Дані щодо ефективності Spileucel-T при наявності вісцеральних метастазів відсутні і, відповідно, застосування даної вакцини в цьому випадку не рекомендується. Також важливою особливістю Spileucel-T являється той факт, що клінічний ефект від її застосування не можна оцінити за стандартними показниками (зниження простат-специфічного антигену, позитивна динаміка на КТ-знімках)5.
В 2015 році в якості локальної терапії нерезектабельної меланоми ІІІВ-ІІІС стадій було схвалено талімоген лагерпарепвек (talimogene laherparepvec - T-VEC), комерційна назва – Іміглік. Це онколітична вакцина, активним компонентом, якої являється генетично-модифікований вірус простого герпесу 1 (ВПГ1). ВПГ1 інфікує лише злоякісні клітини, спричиняє їх лізис та посилює імуногенність пухлини завдяки посиленій експресії ГМ-КСФ. Застосування T-VEC рекомендовано лише при безсимптомному/мінімально симптомному перебігу, при відсутності метастазів в печінку, при очікуваній тривалості життя пацієнта понад 6 місяців та ECOG статусі 0-1. Тривалий клінічний ефект (ТКЕ) при застосуванні TVEC нижчий у пацієнтів із IV-M1а стадією меланоми та відсутній у пацієнтів з IV-M1b-M1c стадіями меланоми, при цьому ТКЕ при ІІІВ-ІІІС стадіях меланоми суттєво більший у пацієнтів, які не отримували попереднього лікування метастатичного захворювання6,7.
З розробкою ефективних ТПВ пов’язана низка труднощів. Клінічні дослідження даних препаратів як правило проводяться у когорті пацієнтів, які попередньо отримали не одну лінію терапії, в зв’язку з чим на момент введення ТПВ злоякісні клітини набули властивостей ухиляння від імунної відповіді й імунна система таких пацієнтів достатньо виснажена, а беручи до уваги той факт, що основним критерієм ефективності ТПВ є високий рівень імуногенності пухлини, така ситуація негативно впливає на результати таких досліджень2,8. Одним зі способів відновлення виснажених імунних клітин, який наразі активно досліджується, являється комбінація ТПВ та інгібіторів імунних контрольних точок (ІІКТ). Введення ТПВ стимулює збільшення кількості Т-клітин здатних розпізнати антигени пухлини, що надалі посилюється введенням ІІКТ. Крім того, ІІКТ здатні модулювати імуносупресивне мікрооточення пухлини, що є однією з головних проблем пов’язаних з недостатньою ефективністю ТПВ8. Так, згідно з результатами першої фази дослідження щодо комбінації T-VEC та пембролізумаба у пацієнтів з меланомою частота об’єктивної відповіді становила 62%, в той час як при монотерапії T-VEC та пембролізумабом даний показник становив 26% та 34%, відповідно. Враховуючи позитивні результати даного дослідження, наразі триває третя фаза дослідження щодо комбінованої стратегії лікування даної когорти пацієнтів9.
1. Coley WB. The treatment of inoperable sarcoma with the ’mixed toxins of erysipelas and bacillus prodigiosus.: Immediate and final results in one hundred and forty cases. J Am Med Assoc. 1898;XXXI(9):456-465. doi:10.1001/jama.1898.92450090022001g
2. Jou J, Harrington KJ, Zocca MB, Ehrnrooth E, Cohen EEW. The changing landscape of therapeutic cancer vaccines-novel platforms and neoantigen identification. Clin Cancer Res. 2021;27(3):689-703. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-0245
3. Özen H. Bladder cancer. Curr Opin Oncol. 1999;11(3):207-212. doi:10.1097/00001622-199905000-00013
4. Kantoff PW, Higano CS, Shore N, Berger E, Small EJ. Sipuleucel T immunotherapy for CRPC. New Engl Journal. 2010;363(5):441-422.
5. Aslam N, Nadeem K, Noreen R JAC. Prostate Cancer Prostate Cancer. Abeloff’s Clin Oncol 5/e. 2015;8(2):938-944. http://dx.doi.org/10.1016/B978-1-4557-2865-7.00084-9
6. Conry RM, Westbrook B, McKee S, Norwood TG. Talimogene laherparepvec: First in class oncolytic virotherapy. Hum Vaccines Immunother. 2018;14(4):839-846. doi:10.1080/21645515.2017.1412896
7. Clinical N, Guidelines P, Guidelines N. Melanoma : Cutaneous. Published online 2021.
8. Kim C-G, Sang Y-B, Lee J-H, Chon H-J. Combining Cancer Vaccines with Immunotherapy: Establishing a New Immunological Approach. Int J Mol Sci. 2021;22(15):8035. doi:10.3390/ijms22158035
9. Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell. 2017;170(6):1109-1119.e10. doi:10.1016/j.cell.2017.08.027
