Імунотерапія при РМЗ

Вперше, в список показань до призначення інгібітори імунних контрольних точок (ІІТК) РМЗ було включено через 5 років після першого схвалення даного класу препаратів при системному лікуванні меланоми – за прискореним типом схвалення, атезолізумаб було включено в протоколи першої лінії терапії метастатичного тричі негативного РМЗ (ТН-РМЗ) у 2019 році за результатами IMpassion 130 trial¹.

Наразі, на основі результатів досліджень Keynote-355/Keynote-522 в протоколи системної терапії ТН-РМЗ за звичайним типом схвалення включено пембролізумаб в комбінації з хіміотерапією у двох наступних клінічних ситуаціях – в якості режиму вибору неоад’ювантної/ад’ювантної терапії у пацієнток групи високого ризику (ІІ-ІІІ стадії) (категорія 2А) та в якості першої лінії терапії метастатичного ТН-РМЗ при експресії PD-L1 >10% (категорія 1)². Також монотерапія пембролізумабом можлива у випадку відсутніх альтернативних методів системної терапії метастатичного/нерезктабельного РМЗ будь-якого підтипу, при високому ступені мікросателітної нестабільності (MSI-H/dMMR) або високому мутаційному навантаженні пухлини (TMB-H) (категорія 2А)².

ТН-РМЗ вважається найбільш імуногенним пітдтипом пухлин даної локалізації, чим і пояснюється поява препаратів імунної терапії в протоколах системної терапії саме цього молекулярного типу РМЗ. Однак, згідно з результатами аналізу імунного профілю усіх підтипів РМЗ – кожен з них є імуногенним в тій чи іншій мірі, тому наразі тривають дослідження щодо ефективності даного класу препаратів для кожного підтипу³.

Окрім підтвердженого факту імуногенності кожного підтипу РМЗ, завдяки активному дослідженню імунного компонента мікрооточення пухлин даної локалізації було підтверджено зменшення чутливості до впливу імунної системи та зменшення імунної відповіді пухлин даної локалізації після попередніх ліній терапії. Останнє стало обґрунтуванням для дослідження ефективності ІІТК в якості препаратів першої лінії терапії на ранніх стадіях РМЗ – підхід, який раніше ніколи не застосовувався в клінічних дослідженнях даної групи препаратів³. Наразі триває 62 дослідження щодо ефективності ІІТК при системному лікуванні РМЗ, з яких дизайн 78% досліджень передбачає введення препарату в якості неоад’ювантної терапії³.

Люмінальні підтипи РМЗ. Попри те, що люмінальні підтипи РМЗ прийнято вважати імуногенно «холодними», навіть серед гормонзалежних пухлин може спостерігатися високий ступінь активності імунного компонента мікрооточення³.

В другій фазі I-SPY2 дослідження, при застосуванні пембролізумаба в комбінації з хіміотерапією в неоад’ювантному режимі, рівень повної патологічної відповіді (pCR) збільшився більше ніж в два рази у пацієнток з ER+/HER2- підтипом РМЗ (30% проти 13%), при цьому, в когорті дослідження було продемонстровано позитивну кореляцію pCR з рівнем виживаності без подій (EFS) незалежно від виду лікування⁴. В другій фазі GIADA trial, у пацієнток з люмінальним pCR становила 16.3% при комбінованому застосуванні передопераційної хіміотерапії, гормональної терапії та ніволумаба⁵. Більш ґрунтовні дані щодо ефективності ІІТК при люмінальних підтипах РМЗ очікуються після завершення 2 рандомізованих подвійно-засліплених досліджень ІІІ фази щодо застосування інгібіторів PD-1 в неоад’ювантному режимі в комбінації з хіміотерапією та наступною ад’ювантною гормональною терапією у пацієнток з гормонзалежним підтипом РМЗ [пембролізумаб – Keynote756 (NCT03725059), ніволумаб – Checkmate7FL (NCT04109066)]³.

Також досліджується роль потрійної стратегії передопераційної системної терапії люмінальних підтипів РМЗ, яка включатиме застосування CDK4/6 інгібіторів, препаратів імунної терапії та гормональної терапії – Checkmate7A8 trial (NCT04075604), ImmunoADAPT trial (NCT03573648). Таким чином, крім нестандартного підходу застосування ІІТК на ранніх стадіях захворювання, буде досліджуватися новий підхід щодо застосування CDK4/6 інгібіторів, які наразі схвалено лише при метастатичному/нерезектабельному гормонзалежному РМЗ. Згідно з результатами дослідження NEOMONARCH, при комбінації анастрозолу та абемациклібу в неоад’ювантому режимі спостерігаються підвищені рівні цитокінової активності та набутої імунної відповіді, що свідчить про кращу презентацію антигенів та активацію Т-клітин – відповідно, додавання ІІКТ може потенціювати протипухлинну імунну відповідь активовану CDK4/6 інгібіторами³.

HER2-позитивні підтипи РМЗ. Крім пригнічення HER2 шляху, трастазумаб активує антитіло-залежний тип клітинної цитотоксичності, посилює продукцію та крос-презентацію антигенів та підвищує рівень HER2-специфічних CD4+ та CD8+ Т-лімфоцитів³.

Даних щодо ефективності препаратів імунної терапії на ранніх стадіях HER2+ РМЗ недостатньо, аби зробити перші висновки щодо місця ІІКТ в системному лікуванні даного підтипу РМЗ. Однак, очікуються результати ІІІ фази рандомізованого дослідження IMpassion050 (NCT03726879), в якому порівнюється атезолізумаб або плацебо в комбінації з неоад’ювантною хіміотерапією та подвійною HER2-блокадою у пацієнток з ранніми стадіями HER2+ РМЗ. Також триває набір пацієнток в ІІ фазу відкритого рандомізованого дослідження щодо дослідження ефективності паклітакселу та подвійної/або тільки з трастазумабом HER2-блокади в комбінації з пембролізумабом в неоад’ювантному режимі (NCT03747120)³.

В інших дослідженнях встановлюється ефективність деескалації хіміотерапії в неоад’ювантному режимі при комбінації подвійної HER2-блокади та ІІКТ (NCT03988036, NCT03820141)³.

Комбінація імунотерапії з PARP-інгібіторами. PARP-інгібітори можуть активувати метаболічний шлях cGAS/ STING, в результаті чого, підвищується продукція IFN-g та інших прозапальних цитокінів залучених в дозрівання дендритних клітин, що може посилити протипухлинну відповідь опосередковану Т-клітинами³.

В дослідження I-SPY2 було включено пацієнток з ранніми стадіями ТН-РМЗ та гормонзалежним РМЗ, які відповідали групі високого ризику по результатах MammaPrint тесту. При комбінації дурвалумабу, олапарибу та паклітакселу з подальшим застосуванням доксорубіцину/циклофосфаміду в неоад’ювантному режимі, рівень pCR збільшився з 27% до 47% для ТН-РМЗ та з 14% до 28% для люмінальних підтипів РМЗ. Більш того, рівні pCR становили 64% в групі комбінованої передопераційної терапії та 22% в контрольній групі в підгрупі пацієнток з гормонзалежним РМЗ надвисокого ризику по результатах MammaPrint дослідження³.

Наразі в другій фазі дослідження WOP (NCT03594396) досліджується зміни імунного компоненту мікрооточення пухлин ТН-РМЗ при індукційній терапії олапарибом та дурвалумабом з подальшою хіміотерапією в неоад’ювантному режимі³.

1. FDA Approval Timeline of Active Immunotherapies - Cancer Research Institute (CRI). Accessed November 5, 2021. https://www.cancerresearch.org/scientists/immuno-oncology-landscape/fda-approval-timeline-of-active-immunotherapies
2. Macdonald S, Oncology R, General M. Breast Cancer Breast Cancer. J R Soc Med. 2016;70(8):515-517. https://www2.trikobe.org/nccn/guideline/breast/english/breast.pdf
3. Franzoi MA, Romano E, Piccart M. Immunotherapy for early breast cancer: too soon, too superficial, or just right? Ann Oncol. 2021;32(3):323-336. doi:10.1016/j.annonc.2020.11.022
4. Nanda R, Liu MC, Yau C, et al. Effect of Pembrolizumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Complete Response in Women with Early-Stage Breast Cancer: An Analysis of the Ongoing Phase 2 Adaptively Randomized I-SPY2 Trial. JAMA Oncol. 2020;6(5):676-684. doi:10.1001/jamaoncol.2019.6650
5. Dieci MV, Guarneri V, Bisagni G, et al. 162MO Neoadjuvant chemotherapy and immunotherapy in Luminal B BC: Results of the phase II GIADA trial. Ann Oncol. 2020;31(September):S304-S305. doi:10.1016/j.annonc.2020.08.284