Імунотерапія аутоімунних захворювань
Червень – місяць обізнаності про імунотерапію – новий напрям системного лікування раку, який докорінно змінив стан сучасної онкології. В контексті імунотерапії солідних пухлин найбільшого значення набули інгібітори контрольних точок (ІКТ), а саме інгібітори PD-1, PD-L1 та CTLA-4. Крім особливого механізму дії, для даних препаратів характерними є ще й особливі побічні дії у вигляді аутоімунних реакцій. PD-1, PDL-1 та CTLA-4 відіграють важливу роль у регуляції механізмів аутотолерантності1, тому, через настороженість щодо розвитку важких побічних реакцій, наявність в анамнезі аутоімунного захворювання була критерієм виключення в більшості клінічних досліджень щодо оцінки ефективності ІКТ.
Поширеність аутоімунних захворювань (АІЗ) зростає у всьому світі, так само як і зростає список показань до призначення ІКТ при різних видах злоякісних новоутворень2, відповідно кількість пацієнтів з АІЗ, яким необхідним буде призначення ІКТ з приводу раку теж зростатиме. Так, було встановлено, що серед майже 2,5 тис. пацієнтів з раком легень 13% мають аутоімунні захворювання3.
Усі дослідження на тему використання ІКТ у пацієнтів з АІЗ мають ретроспективний характер зі значною варіабельністю щодо розміру вибірок та характеристик пацієнтів. При систематичному огляді було встановлено, що у 75% пацієнтів розвиваються побічні реакції пов’язані з імунотерапією, серед яких 50% - загострення АЗ, 34% - інші імунноопосередковані побічні реакції (ііПР), 26 - їх комбінація; з них більшість піддавалися корекції глюкокортикостероїдами, 16% потребували медикаментозної корекції іншими імуносупресивними препаратами4. Згідно з результатами єдиного на сьогоднішні проспективного дослідження на цю тему частота побічних реакцій становила 46% і 30% у пацієнтів з АІЗ та без АІЗ, відповідно; частота важких імунноопосередкованих побічних реакцій (вище 3 ступеню) – 14% і 6%, відповідно; частота припинення терапії у зв’язку з побічними реакціями пов’язаними з терапією – 9% і 6%, відповідно5.
Найчастішими є загострення ревматоїдного артриту, псоріазу та аутоімунних захворювань щитоподібної залози, на частку яких припадає приблизно 44, 43 та 13% усіх випадків загострень супутньої аутоімунної патології у пацієнтів, котрі отримують ІКТ, відповідно6-9. Більшість загострень були легкого/помірного ступеня тяжкості, які піддавалися корекції та не були причиною переривання курсу лікування. Термін виникнення усіх побічних реакцій, в залежності від тривалості спостереження за пацієнтами, становив від 1 дня до 9 місяців6-9.
Серед пацієнтів з запальними захворюваннями кишківника (хвороба Крона або виразковий коліт) в середньому в 40% випадків спостерігалися загострення супутнього загострення, 76% потребували терапії глюкокортикостероїдами, в 37% випадків необхідною була біологічна терапія10. Досить велика частка пацієнтів (35%) змушена була припинити терапію ІКТ у зв’язку зі загостренням АІЗ, що можливо пов’язано з недостатньою кількістю клінічних рекомендацій щодо корекції специфічних для даного захворювання ускладнень та настороженістю щодо ризику розвитку перфорації; менше ніж 2,4% пацієнтів потребували хірургічного втручання у зв’язку з гастроінтестинальними ускладненнями, які не піддавалися медикаментозній корекції10. Згідно з результатами клінічних досліджень ІКТ у загальній популяції імунноопосередковані діарея або коліт важкого ступеня змусили припинити лікування 6,8-7,9% пацієнтів11.
Іншим фактором, який впливає на частоту та ступінь тяжкості ускладнень, крім конкретних форм аутоімунної патології, є вид ІКТ. Інгібітори CTLA-4 асоційовані з більшою частотою ускладнень, як у загальній популяції12, так і у пацієнтів з АІЗ13; характерним є розвиток коліту 3-4 ступеня тяжкості та гіпофізиту, що особливо важливо враховувати при використанні інгібіторів CTLA-4 у пацієнтів з запальними захворюваннями кишківника6,9,13.
1. Buchbinder EI, Desai A. CTLA-4 and PD-1 pathways similarities, differences, and implications of their inhibition. Am J Clin Oncol Cancer Clin Trials. 2016;39(1):98-106. doi:10.1097/COC.0000000000000239
2. FDA Approval Timeline of Active Immunotherapies - Cancer Research Institute (CRI). Accessed June 21, 2021. https://www.cancerresearch.org/scientists/immuno-oncology-landscape/fda-approval-timeline-of-active-immunotherapies
3. Khan SA, Pruitt SL, Xuan L, Gerber DE. Prevalence of autoimmune disease among patients with lung cancer: Implications for immunotherapy treatment options. JAMA Oncol. 2016;2(11):1507-1508. doi:10.1001/jamaoncol.2016.2238
4. Abdel-Wahab N, Shah M, Lopez-Olivo MA, Suarez-Almazor ME. Use of immune checkpoint inhibitors in the treatment of patients with cancer and preexisting autoimmune disease: A systematic review. Ann Intern Med. 2018;168(2):121-130. doi:10.7326/M17-2073
5. Loriot Y, Sternberg CN, Castellano D, et al. Safety and efficacy of atezolizumab in patients with autoimmune disease: Subgroup analysis of the SAUL study in locally advanced/metastatic urinary tract carcinoma. Eur J Cancer. 2020;138:202-211. doi:10.1016/j.ejca.2020.07.023
6. Zamai CA, Bavoso D, Rodrigues AA, Barbosa JAS. No 主観的健康感を中心とした在宅高齢者における 健康関連指標に関する共分散構造分析Title. Resma. 2016;3(2):13-22.
7. Gutzmer R, Koop A, Meier F, et al. Programmed cell death protein-1 (PD-1) inhibitor therapy in patients with advanced melanoma and preexisting autoimmunity or ipilimumab-triggered autoimmunity. Eur J Cancer. 2017;75:24-32. doi:10.1016/j.ejca.2016.12.038
8. Leonardi GC, Gainor JF, Altan M, et al. Safety of programmed death-1 pathway inhibitors among patients with non-small-cell lung cancer and preexisting autoimmune disorders. J Clin Oncol. 2018;36(19):1905-1912. doi:10.1200/JCO.2017.77.0305
9. Johnson DB, Sullivan RJ, Ott PA, et al. Ipilimumab therapy in patients with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders. JAMA Oncol. 2016;2(2):234-240. doi:10.1001/jamaoncol.2015.4368
10. Meserve J, Facciorusso A, Holmer AK, Annese V, Sandborn WJ, Singh S. Systematic Review and Meta-analysis. 2021;53(3):374-382. doi:10.1111/apt.16217.Safety
11. Wang DY, Ye F, Zhao S, Johnson DB. Incidence of immune checkpoint inhibitor-related colitis in solid tumor patients: A systematic review and meta-analysis. Oncoimmunology. 2017;6(10). doi:10.1080/2162402X.2017.1344805
12. El Osta B, Hu F, Sadek R, Chintalapally R, Tang SC. Not all immune-checkpoint inhibitors are created equal: Meta-analysis and systematic review of immune-related adverse events in cancer trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;119(May):1-12. doi:10.1016/j.critrevonc.2017.09.002
13. Tison A, Quéré G, Misery L, et al. Safety and Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Cancer and Preexisting Autoimmune Disease: A Nationwide, Multicenter Cohort Study. Arthritis Rheumatol. 2019;71(12):2100-2111. doi:10.1002/art.41068
Cлідкуйте за новинами у наших каналах:
